脆骨病，医学名称为成骨不全症(osteogenesis imperfecta)，是一种少见的先天性骨骼发育障碍性疾病，又称脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征。其特征为骨质脆弱、蓝巩膜、耳聋、关节松弛。其病变不仅限于骨骼，还常常累及其他结缔组织如眼、耳、皮肤、牙齿等。本病具有遗传性和家族性，但也有少数为单发病例。本病无特殊疗法。骨折应照常规予以复位和固定。平时应注意营养，避免损伤。

　　脆骨病 - 简介

　　脆骨病是成骨不全症的俗称，也被称为“玻璃娃娃”或是“瓷娃娃”症，为先天性发育障碍。男、女发病相等，15%以上的病人有家族史。本病呈常染色体显性或隐性遗传方式，可为散发病例。蓝巩膜的传递为 100 %，听力丧失依年龄而异。散发病例多因新突变所引起，常与父母高龄有关。

　　成骨不全症的发生机率为万分之一以下，被列为罕见疾病。截至2012年，中国有10万脆骨病患者。

　　脆骨病 - 类型

　　成骨不全症有许多分类方法：根据第1次发生骨折的时间早晚，分为先天型及迟发型;根据病情轻重分为3型;Sillence于1979年根据遗传方式和临床表现将其分成4种类型，这一分类应用最为广泛。

　　根据病情分型

　　1、胎儿型：病情严重，常见颅骨骨化不全，胎儿期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。

　　2、婴儿型：较少见，出生后可有骨折，以后较轻微的外伤，甚至无外伤都可造成多发性骨折，女性患者多于男性，蓝色巩膜及韧带松弛多见。

　　3、少年型(迟发型)：病情最轻，出生时可以没有骨折，儿童期容易发生骨折，到青春期后有自动改善的趋势，20岁前后可因耳硬化造成耳聋。

　　Sillence分型

　　根据遗传方式及临床表现分为：

　　Ⅰ型：常染色体显性遗传，临床特点是骨质脆弱，生后骨折，蓝巩膜。其中又以牙齿正常为A型，成牙不全为B型。

　　Ⅱ型：常染色体隐性遗传，可在围产期死亡，存活者表现为深蓝色巩膜、股骨畸形和串珠肋。

　　Ⅲ型：常染色体隐性遗传，出生时有骨折，因多次骨折骨骼畸形进行性加重，巩膜和听力正常。

　　Ⅳ型：常染色体显性遗传，巩膜和听力正常，仅表现为骨质脆弱。

　　脆骨病 - 病因病机

　　病因

　　具体病因不明。

　　发病机理

　　大部分成骨不全症患儿存在编码 I 型胶原的基因突变，导致结缔组织中胶原量尤其是 I 型胶原含量下降，I 型胶原是骨骼、皮肤、肌腱、牙本质和巩膜的主要结构蛋白，因而这些部位的病变更明显。成骨不全症患儿的I型胶原基因突变已被广泛研究。文献报导编码 I 型胶原的两个基因有超过250种突变与成骨不全症有关。

　　I 型胶原为长的三螺旋大分子，由两条α1链，一条α2链构成，两链间仅存在轻微的氨基酸序列差异。两链均含有重复的氨基酸三聚体GXY：G(Glycine，氨基乙酸)，X(Proline，脯氨酸)，Y(hydroxyproline，羟脯氨酸)。每间隔两个残基为氨基乙酸残基，这对形成螺旋结构至关重要，因为其侧链允许形成紧密的异构三聚体。任何一种氨基酸替代了氨基乙酸后均会破坏高度规则的螺旋结构。

　　大部分 I 型成骨不全症为突变后1个等位基因静止，因而使正常的 I 型胶原数量下降。这些突变使COL1A1基因或COL1A2基因失去功能，导致 I 型胶原合成障碍，或增加不能与正常胶原链结合的异常胶原链数量。有多种分子机制与此相关。最常见的为失效点突变，或一对/两对插入/缺失突变，这些突变使RNA转录时产生提前中止编码。另外一种可能为粘结突变，序列被切断为不稳定的蛋白质，不能参与螺旋形成，或转录在细胞内迅速降解，或转录后仍位于细胞核内。

　　II 型、III型和IV型成骨不全症患儿的I型胶原的某一链存在结构缺陷。其中大多数为点突变(85%)，氨基乙酸被其他氨基酸残基替代，少数情况下为粘结突变。突变的胶原链参与螺旋结构形成，导致I型胶原结构改变，其临床表现比胶原链完全无功能者更严重。大部分病例中，因为不稳定和细胞内降解往往还同时存在沉积入骨的胶原量减少。

　　近年来检查I型胶原是否突变的方法有很大的进步。已经从需要皮肤活检、纤维母细胞培养，进行RNA和蛋白分析，转变为抽血直接进行DNA分析。这些改变提高了分子分析的速度和敏感性，为临床诊断不典型病例、基因咨询和产前诊断提供了新方法。

　　2011年前后的科学研究证实，在严重的成骨不全症患儿，约30%无I型胶原的结构或数量的异常。这些病例可能存在其他骨蛋白异常。

　　脆骨病 - 病理改变

　　广泛的间充质缺损，使胶原纤维成熟受抑制。在软骨化骨过程中，骨骺软骨及软骨钙化区均正常，但在干骺端成骨细胞及骨样组织稀少，形成的骨小纤细稀疏，呈纵向排列，无交叉的骨小梁可见。膜内化骨过程亦受影响，骨膜增厚但骨皮质菲薄，且缺管板层状结构，哈佛氏管腔扩大，骨髓腔内有许多脂肪及纤维组织，骨较正常短，周径变细，两端膨大呈杵状。颅骨甚薄，可见有分散的不规则的钙化灶，严重者像一个膜袋，囟门延迟闭合。皮肤及巩膜等亦有病变。成骨不全是基因变异的典型例证，近年来在生化、细胞超微结构和分子水平已有不少的研究。

　　1、骨粘连蛋白(osteonectin)、聚糖蛋白(proteog1ycan)减少，聚糖蛋白从胶原纤维分离，严重者聚糖蛋白颗粒与胶原的交织减少达95.2%。

　　2、骨组织内胶原类型改变，正常骨组织中只有 I 型胶原，II 、III、IV型少。而成骨不全的长骨有多量III型胶原。

　　3、骺生长板肥大，原始矿化区矿化紊乱，小柱断裂、矿化很差的区域，葡萄糖氨基糖胺(GAGS)基质有生化改变。胶原分子缺陷、GAGS改变、非胶原蛋白改变是成骨不全的主要病理改变基础。

　　4、骨膜增厚、微血管形成缺陷，动脉与毛细血管壁增厚，管腔为增生的内皮细胞与肌细胞所阻塞，骨膜细胞培养增殖率高，胞浆内磷脂、滑面内质网增加，溶酶体、粗面内质网减少。

　　5、灰石结晶，特别是小磷灰石结晶减少，II 型最显著， I 型儿童期减少，青年以后有所好转，而III型和IV型青年期也减少，特别是3型更明显。

　　6、发现来自成骨不全病人的骨细胞与骨疵细胞的培养细胞对生长转移因子(TGF-B)没有反应，而对来自正常人骨痴细胞的培养细胞，TGF—B在刺激胶原合成的同时，增加碱性磷酸酶的活性。说明成骨不全的骨细胞是处于不同程度的末成熟阶段。

　　脆骨病 - 临床表现

　　1、骨脆性增加。轻微的损伤即可引起骨折，严重的病人表现为自发性骨折。

　　先天型者在出生时即有多处骨折。骨折大多为青枝型，移位少，疼痛轻，愈合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形连接。长骨及肋骨为好发部位。多次骨折所造成的畸形又进一步减少了骨的长度。青春期过后，骨折趋势逐渐减少。

　　2、蓝巩膜。

　　约占90%以上。这是由于患者的巩膜变为半透明，可以看到其下方的脉络膜的颜色的缘故。巩膜的厚度及结构并无异常，其半透明是由于胶原纤维组织的性质发生改变所致。

　　3、耳聋。

　　常到11～40岁出现，约占25%，可能因耳道硬化，附着于卵圆窗的镫骨足板因骨性强直而固定所致，但亦有人认为是听神经出颅底时受压所致。

　　4、关节过度松弛尤其是腕及踝关节。

　　这是由于肌腱及韧带的胶原组织发育障碍。还可以有膝外翻，平足。有时有习惯性肩脱位及桡骨头脱位等。

　　5、肌肉薄弱。

　　6、头面部畸形。

　　严重的颅骨发育不良者，在出生时头颅有皮囊感。以后头颅宽阔，顶骨及枕骨突出，两颞球状膨出，额骨前突，双耳被推向下方，脸成倒三角形。有的患者伴脑积水。

　　7、牙齿发育不良。

　　牙质不能很好的发育，乳齿及恒齿均可受累。齿呈黄色或蓝灰色，易龋及早期脱落。

　　8、侏儒。

　　这是由于发育较正常稍短，加上脊柱及下肢多发性骨折畸形愈合所致。

　　9、皮肤疤痕宽度增加，这也是由于胶原组织有缺陷的缘故。

　　脆骨病 - 检查诊断

　　诊断标准

　　1、骨质疏松和骨的脆性增加。

　　2、蓝巩膜。

　　3、牙质形成不全(dentinogenesis imperfecta)。

　　4、早熟性耳硬化(premature otoclerosis)。

　　上述4项中出现2项特别是前2项，即可诊断。结合影像学检查有助于诊断。

　　X线检查

　　X线主要表现为骨质的缺乏及普遍性骨质稀疏。

　　1、在长骨表现为细长，骨小梁稀少，呈半透光状，皮质菲薄如铅笔画。髓腔相对变大，严重时可有囊性变。骨两端膨大呈杵状，可见有多处陈旧性或新鲜骨折。有的已经畸形连接，骨干弯曲。有一些畸形是因肌肉附着处牵拉所致，如髋内翻、股骨及胫骨呈弓形。某些病人在骨折后会形成丰富的球状骨痂，其数量之多，范围之广，使人会误诊其为骨肉瘤。另有一些病人的骨皮质较厚，称“厚骨型”。少见。

　　2、颅骨钙化延迟，骨板变薄，双颞骨隆起，前囱宽大，岩骨相对致密，颅底扁平。乳齿钙化不佳，恒齿发育尚可。

　　3、椎体变薄，呈双凹形，骨小梁稀少，椎间盘呈双凸形代偿性膨大。可以有脊柱侧弯或后突畸形。

　　4、肋骨从肋角处向下弯曲，常可见多处骨折。骨盆呈三角形，盆腔变小。

　　辅助检查

　　一般均正常，有时可以有血碱性磷酸酶的增加，这可能是由于外伤骨折后，成骨细胞活动增加所致。极严重者有血浆钙及磷的减低，但极少见。

　　脆骨病 - 鉴别诊断

　　1、佝偻病：有时要与严重的佝偻病相区别。

　　佝偻病表现为骨骺软骨增宽、模糊、干骺端到钙化软骨区不规则，分界不清。干骺端本身呈杯状增宽。此外，其它骨骼的稀疏情况不及成骨不全症者明显。

　　2、临床上尚应与软骨发育不全，先天性肌弛缓，甲状腺功能减退及甲状旁腺机能亢进等区别，一般说来并不困难。

　　脆骨病 - 治疗措施

　　1、无特殊治疗。主要是预防骨折，要严格的保护患儿，一直到骨折趋减少为止，但又要防止长期卧床的并发症。

　　2、对骨折的治疗同正常人。但骨折愈合迅速，固定期可短。

　　3、在矫正畸形方面，以防止再骨折为主。如皮质太薄，手术有困难时，可用异体骨移植。

　　4、对失听患者，可做镫骨切除。

　　5、50%～70%的病儿有脊柱侧突畸形，可用支架保护。若脊柱侧弯超过60°时，应矫正后作脊柱融合术。

　　6、对老年妇女可应用雌激素以减少严重的骨质疏松。

　　7、文献上有人试用降钙治疗本病，但疗效不肯定。

　　脆骨病 - 法律保障

　　美国：1983年颁布了《罕见病用药法》 ，对罕见病临床研究费用减免税金，并提供研究资助，罕见病患者享有政府医疗保健计划和商业保险双重保障。

　　中国台湾：2000年颁布《罕见病防治及药物法》，患者使用的药物及维持生命所需的特殊营养品费用施行全额报销。